Londen, 1927. Nadat Indiana Jones zijn geliefde Deirdre heeft verloren tijdens een avontuur in de Amazone, doet hij het rustig aan. Hij geeft les en denkt het avontuur achter zich te hebben gelaten. Maar dan ontmoet hij de excentrieke Russische geleerde Vladimir Zobolotski, die probeert hem in te lijven bij het team dat op zoek zal gaan naar de Ark van Noach. Indy gaat overstag na een ontmoeting met Katrina, de verleidelijke dochter van de Rus.

Als ze aankomen op Mount Ararat, Istanbul, waarvan de legende wil dat de Ark daar verborgen ligt, barsten de moeilijkheden los: geheim agenten van het Kremlin, gevaarlijke Sicilianen en Turkse bandieten. Zij doen allemaal hun uiterste best om te zorgen dat Indy, Katrina en Vladimir nooit tot de archeologische ontdekking van de eeuw zullen komen...

Indiana Jones en de Zondvloed van Genesis is het veertiende deel rondom 's wereld beroemdste archeoloog: Indiana Jones.