De hand van Sofonisba is een fascinerende historische thriller over een van de weinige vrouwelijke kunstenaars in de Renaissance: Sofonisba Anguissola, geniaal schilderes en hofdame van Philips II. Rond deze intrigerende historische persoon ontwikkelt Lorenzo de’Medici een superspannende plot, waarin een van haar zelfportretten een mysterieuze rol spelt.1624. Gefascineerd door alles wat hij over de schilderes Sofonisba heeft gehoord, begeeft de jonge Anton van Dijck zich naar Palermo. Daar brengt hij de bijna 100-jarige kunstenares een bezoek, waaruit een innige vriendschap groeit. Samen verdiepen ze zich in het bewogen verleden van Sofonisba, en een lang vergeten geheim komt weer tot leven.1564. Er is explosieve informatie van onvermoede reikwijdte die uit handen van Grootinquisiteur Valdés gehouden moet worden. Daarom besluit paus Pius IV de jonge hofdame van de Spaanse koningin, Sofonisba Anguissola, in een geheime missie in te zetten. Maar Sofonisba mag dat zelf niet te weten komen. Dus als de paus haar opdracht geeft een heel bijzonder zelfportret te schilderen, vermoedt de jonge schilderes niets van de rol die haar is toegedacht in dit gevaarlijke spel…