Een genetisch gemanipuleerde spin ontsnapt uit een laboratorium en bijt Peter Parker. Daardoor verandert Peters scholierenleventje volkomen. Manhattan heeft plotseling zijn eigen superheld - eentje die tegen muren op klimt, door de lucht springt en webdraden uit zijn polsen spuit. Maar het gevaar loert in de straten van New York. De Green Goblin probeert de macht over de hele wereld te krijgen. Kan Spider-Man de wereld beschermen? Of zal de Green Goblin hem wegvagen?