Hinderlaag bij Palermo verhaalt hoe op het door de vijand bezette Sicilië een handjevol mannen kans ziet om een grote trein-veerboot onklaar te maken die de capaciteit heeft voldoende Duitse versterkingen over te brengen om de geallieerde invasie af te slaan. Sicilië, dat door de Duitsers bezet is, is ook nog in de wurgende greep van de maffia. Majoor James Petrie, leider van het sabotageteam, roept de hulp in van Vito Scelba, een van de belangrijkste maffiabonzen van het eiland. Petrie weet Scelba ertoe over te halen hem en kapitein Ed Johnson naar hun doel te brengen. Onderweg zijn er heel wat hachelijke situaties. Vechtend en met behulp van een ontzagwekkend aantal slimme trucs weten ze de vijand te verrassen.