De vrienden Sean, Jimmy en Dave groeien op in een volksbuurt van Boston. Hun vriendschap komt abrupt ten einde wanneer een van hen wordt ontvoerd door twee mannen die zich voordoen als politieagent. Dit incident verandert het leven van de drie jongens voorgoed. Vijfentwintig jaar later brengt het lot hen weer bij elkaar. Sean is inmiddels rechercheur, Jimmy een ex-gevangene en Dave een psychisch beschadigde armoedzaaier. Als Jimmy's dochter vermoord wordt gevonden, krijgt Sean de taak het onderzoek te leiden. Terwijl Sean de zaak volgens de regels van de wet probeert op te lossen, wordt hij keihard geconfronteerd met de wereld van geweld en criminaliteit die hij achter zich had gelaten. Mystic River is een bloedstollende psychologische thriller, maar tegelijkertijd ook een epische roman over liefde, trouw en familie.