Zomer 1954. U.S. marshal Teddy Daniels komt aan op Shutter Island, waar het Ashecliffe Hospital, een inrichting voor psychopatische misdadigers, is gesitueerd. Samen met zijn partner, Chuck Aule, onderneemt hij een speurtocht naar Rachel Solando, een voortvluchtige moordenares. Niets is wat het lijkt op het eiland. Maar ook Teddy Daniels heeft zijn geheimen. Wat is zijn werkelijke opdracht?

Terwijl een orkaan losbarst, nemen de vragen toe. Hoe heeft een vrouw op blote voeten uit een gesloten kamer kunnen ontsnappen? Wie laat er aanwijzigingen achter in de vorm van cryptische codes? Wat speelt zich af op afdeling C? Hoe dichter Teddy en Chuck de waarheid naderen, des te meer ze beginnen te geloven dat ze Shutter Island misschien nooit meer zullen verlaten. Want iemand is bezig hen tot waanzin te drijven...