De Kennedy Files 2: Op geheime missie begint eind jaren dertig, als ambassadeur Joseph P. Kennedy vanaf zijn standplaats Londen zijn zoons Joe Jr. en Jack (de latere president John F. Kennedy) op rondreis door Europa stuurt. Daar komt Jack onder meer in een benarde situatie terecht met de SA. Als de Tweede Wereldoorlog uitbreekt, neemt Winston Churchill het stokje over van premier Neville Chamberlain. Die wisseling van de wacht betekent dat ambassadeur Kennedy geen vrienden meer overheeft in Londen. Hij wordt teruggeroepen naar Washington. Het is aan zijn zoons om zijn politieke ambities alsnog waar te maken: de eerste Iers-katholieke president van Amerika worden.