Om wat lucratieve actiefoto’s te schieten van zijn spinachtige alter ego gaat Peter Parker de straat op om te kijken of er nog wat te beleven valt. Het duurt niet lang of Peter komt in de problemen - door een mysterieus en mythisch kleitablet dat niet alleen eeuwige leven kan schenken, maar ook begeerd wordt door zowel de Kingpin als de Maggia. Op de vlucht voor de grootste schurken van New York komt Peter ook nog eens in botsing met zijn vrienden, zijn vriendin Gwen Stacy én de politie! Bovendien blijkt dat het verleden hem na vele jaren nog steeds achtervolgt als de dood gewaande leider van de Maggia weer opduikt, op zoek naar dat vervelende tablet. En nu tante May niet meer lang te leven heeft, zou het misschien kunnen dat Parkers befaamde geluk begint op te drogen...