Nadat Nederland door de Duitsers is bezet, moet acteur Géza Weisz met zijn gezin onderduiken. Hij vindt onderdak bij zijn vriend Fritz Rimathé, een Zwitserse arts en psycholoog, die een bovenhuis aan de Amstel in Amsterdam bewoont. Fritz en zijn vrouw, de actrice Georgette Rejewski, leiden een rijk sociaal en cultureel leven met hun huis als bruisende ontmoetingsplaats - tot de bezetting alles verandert.

Zowel Fritz als Géza houdt een dagboek bij. Fritz doet nauwgezet verslag van het oorlogsleven: van de razzia's in zijn buurt tot het kunstenaarsverzet en de invallen in zijn huis. Géza beschrijft de oplopende spanningen binnenshuis, maar ook zijn huwelijkscrisis en het ontroerende weerzien met zijn elders ondergedoken zoon Fransje.

Aan dit beklemmende bestaan komt in augustus 1944 door verraad een noodlottig einde. Mede dankzij een schat aan gevonden egodocumenten is Amstel 278 behalve een indringende vertelling een authentiek verslag van vijf jaar oorlog in het hart van Amsterdam.