Het Bezuidenhout ontleent zijn naam aan de locatie, ten zuiden van het hout - het Haagse Bos. Dit bos was eens onderdeel van een groot woud dat strekt langs de kust van 's Gravenzande tot ver in Noord-Holland. In de omgeving van Die Haghe lagen ten zuiden van het bos veengronden, 'die Vene Besuyde den Houte', waar de Graven van Holland hun rundvee lieten grazen. De turf werd gebruikt om de vertrekken op het Binnenhof te verwarmen.
In de Tweede Wereldoorlog heeft het bombardement van 3 maart 1945 het Bezuidenhout grotendeels verwoest. Britse geallieerden bombardeerden per vergissing de wijk en het resultaat was vernietigend. De wijk had en groot deel van zijn grandeur verloren.
De wederopbouw verliep moeizaam. Tot ver in de jaren zestig bleven delen van het gebombardeerde gebied braak liggen. Oude panden, die het bombardement wel hadden doorstaan, werden in de loop van de jaren afgebroken om plaats te maken voor kantoren. Ook de vooroorlogse bebouwing in Bezuidenhout-West werd in 1967 gesloopt om ruimte te maken voor het ministerie van Buitenlandse Zaken, het Rijksarchief, de Koninklijke Bibliotheek en een nieuwe woonwijk.