De jonge pastoor Damien Karras verliest zijn dierbare moeder. Hierover voelt hij zich schuldig, omdat hij niet bij haar overlijden aanwezig was. Ook zijn oom verweet hem van het verwaarlozen van zijn moeder. Intussen krijgt elders filmproducente Chris MacNiel grote problemen met haar zieke dochter Regan. Volgens haar behandeld arts lijdt Regan aan psychische problemen, maar de psychiater zegt dat ze bezeten is door een demon. De psychiater raadt haar aan een duiveluitdrijver om hulp te vragen.

Pastoor Damien Karras komt te hulp. Tenslotte krijgt pastoor Karras hulp van een ervaren duiveluitdrijver pastoor Lankester Merrin. Beide pastoors proberen de demon uit Regan te drijven. Dit lukt niet en daarbij speelt de demon ook in op het schuldgevoel van Karras tegenover zijn oude moeder. Als Karras later ook ontdekt dat de bezeten Regan zijn mede-pastoor Merrin heeft gedood, grijpt hij in wanhoop de bezeten Regan bij de keel en schreeuwt: "NEEM MIJ! NEEM MIJ!" Zodra de demon in Karras zit, springt deze uit het raam naar beneden en valt morsdood van de trap af.