De tirannieke Nurse Ratched regeert haar afdeling in de psychiatrische inrichting van Oregon State met beklemmende discipline. De patiënten houden zich gedeisd door geestdodende medicatie en de dreiging van elektroshocktherapie. Haar strikte regime wordt verstoord door de komst van McMurphy, een levenslustige crimineel die doet alsof hij gek geworden is om kans te maken op een makkelijk leventje in een inrichting.
Wanneer McMurhpy ziet hoe de patiënten hun dagen hier doorbrengen en hoe hun levens verpieteren, besluit hij in opstand te komen. Hij begint opmerkingen te maken over het figuur van de Big Nurse, en introduceert kaartspellen bij zijn medepatiënten. Hij organiseert een ongeoorloofd uitje en weet zelfs twee prostituees de afdeling binnen te smokkelen. Hij betaalt daar niet alleen zelf de prijs voor, maar ziet ook hoe zijn vrienden meer en meer beginnen te lijden nu ze in aanraking komen met de buitenwereld. In de soms onderhuidse, soms uitgesproken of zelfs fysieke strijd tussen McMurphy en Ratched vervagen de grenzen tussen goed en kwaad, mentaal gezond of gek, leven en dood. One Flew Over the Cuckoo's Nest is een van de grootste, meest indrukwekkende romans van de twintigste eeuw. Een ode aan het leven en de vrijheid.