Voormalig geheim agent Evan Smoak helpt als de ‘Nowhere Man’ iedereen die zich tot niemand anders meer kan wenden. Maar nu is degene die zijn hulp inroept een oude bekende: Jack Johns, de man die hem als kind uit een weeshuis wegplukte en opvoedde alsof hij zijn eigen zoon was. De man die Evan opleidde in het Orphan-project, een officieel niet-bestaand trainingsprogramma van geheim agenten.

In het diepste geheim is een team van huurmoordenaars bezig iedereen die bij het Orphan-project betrokken was uit de weg te ruimen. Ze zitten Jack op de hielen en Evan krijgt van zijn vroegere leermeester nog één allerlaatste opdracht: zoek en bescherm mijn laatste rekruut voor het Orphan-project. Hierdoor komt Evan recht tegenover een oud-collega van hem te staan, Charles Van Sciver, die vastberaden is alle Orphans te doden. Boven aan die lijst staat… Orphan X.