1939. De nazi's zijn op het spoor gekomen van de Arke des Verbonds, de kist die de Israëlieten gebruikten om de tien geboden in te vervoeren. Volgens de overlevering zal het terugvinden van de Verloren Ark de komst van de Nieuwe Messias aankondigen, een legende die Hitlers propagandamachine goed van pas komt. Om hen in deze opzet te dwarsbomen sturen de Amerikaanse autoriteiten Indiana Jones naar Egypte, waar de Duitsers zoeken naar de Ark. Daar raakt hij in een verwoede strijd met de corrupte archeoloog Rene Belloq, die voor de nazi's werkt. Een strijd die echter verbleekt bij de allesverwoestende kracht die de Ark in zich bergt...