Drie jaar geleden waren Spencer, Aria, Emily, Hanna en Alison de populairste meisjes op school. Op hun Prada-schoenen, in Donna Karan-jurkjes en met gemanicuurde nagels paradeerden ze al roddelend door de gangen. Zij waren de meisjes tegen wie iedereen opzag, maar die ook gehaat werden – met name Alison.
Als Alison op een nacht op mysterieuze wijze verdwijnt, zijn Spencer, Aria, Emily en Hanna verdrietig, maar stiekem ook een beetje opgelucht. Dan worden de meisjes lastiggevallen door iemand die zich ‘A’ noemt en vastberaden is om hun perfecte leventjes voorgoed te verpesten…