Het is 1497. De geniale kunstenaar Leonardo da Vinci werkt in Milaan aan Het Laatste Avondmaal, een schildering die voor grote opschudding zorgt. Tegelijkertijd circuleren er anonieme brieven van de Profeet met de voorspelling dat de stad aan rampspoed ten onder zal gaan. Paus Alexander VI geeft inquisiteur Agustin Leyre de opdracht om de Profeet te ontmaskeren en de rust in de stad te herstellen. Maar dan vinden enkele pelgrims, die naar Milaan waren gekomen om Da Vinci aan het werk te zien, de dood. Agustin wordt gesterkt in zijn vermoeden dat er een geheimzinnige sekte in de stad rondwaart, maar wie is hun leider: de Profeet of Da Vinci?