Milaan, 1497. Beatrice D'Este, hertogin Milaan, sterft in het kraambed zonder dat haar de laatste sacramenten zijn toegediend. Dat sterkt Paus Alexander VI in zijn idee dat de heidense machten in de kiem moeten worden gesmoord. Grote onrust heerst in Milaan. Er circuleren anonieme brieven van iemand die zich De profeet noemt en die voorspelt dat Milaan aan rampspoed ten onder zal gaan.
En dan is er nog de geniale schilder Leonardo da Vinci, die op verzoek van de hertog in Milaan aan Het laatste avondmaal werkt. De schildering wekt veel beroering op omdat ze blasfemisch zou zijn - de kunstenaar heeft zichzelf als een van de apostelen afgebeeld, en niet judas is geportretteerd als de verrader, maar Petrus. De paus geeft inquisiteur Agustin Leyre de opdracht om De profeet te ontmaskeren en de rust in de stad te herstellen. Agustin vermoedt het bestaan van een geheimzinnige sekte, maar wie is hun leider: is het De profeet of Da Vinci? Welk geheim herbergt het Latijnse vers waarmee De profeet zijn brieven ondertekent? En wat staat er in het blauwe boekje dat Da Vinci niet uit handen wil geven?
Het geheime avondmaal is een bloedstollende bibliothriller, die zich afspeelt in het Italië van de vijftiende eeuw. Javier Sierra verweeft het leven en de kunst,van Leonardo da Vinci met meer en minder bekende periodes en figuren uit de geschiedenis. Doorspekt met mysteries en sfeervolle beschrijvingen van architectuur, kunst en literatuur is Het geheime avondmaal de enige historische thriller die zich echt kan meten met De Da Vinci Code.