Nebraska, 1850. Boeren en goudzoekers trekken steeds verder naar het westen – maar de winter is zo onbarmhartig dat vier vrouwelijke pioniers hun verstand verliezen en naar de bewoonde wereld moeten worden teruggebracht. De ongetrouwde Mary Bee Cuddy heeft geen andere keus dan de rol van homesman op zich te nemen, en wordt tegen wil en dank bijgestaan door George Briggs, een onverbeterlijke schooier. Zo begint een bizarre reis vol beproevingen: Mary en George delen de zorg voor een groep krankzinnige vrouwen, maar binden ook de strijd aan met de elementen, de eenzaamheid en, bovenal, elkaar.